Эпоэтин бета в онкологии

Популярным методом лечения тяжелой анемии до сих пор остается переливание эритроцитарной массы. Ключевой проблемой переливания эритроцитарной массы является передача инфекций. Вирусы гепатита способны вызвать заболевание у 5—20 % больных, получающих множественные трансфузии гемопрепаратов. Ужесточение вирусного контроля снижает эту цифру до 1—2 %. В некоторых исследованиях показано, что переливание продуктов крови донора оказывает иммунодепрессивное действие.

Следует отметить, что заместительные гемотрансфузии приводят к кратковременному повышению уровня гемоглобина; если подобных гемотрансфузии не повторять, степень анемизации может быстро усугубиться.

Ключевая роль эритропоэтина в регуляции эритропоэза доказывается тесной корреляцией между содержанием гемоглобина и продукцией эритропоэтина в организме. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что усиленная продукция данного цитокина начинается при содержании гемоглобина менее 120 г/л и возрастает экспоненциально, достигая уровня, превышающего нормальный в тысячи раз при прогрессировании анемии.

Создание рекомбинантного эритропоэтина, идентичного человеческому цитокину, сделало возможным проведение широких исследований его эффективности при лечении анемии у онкологических больных. В одном из первых контролируемых исследований выявлено снижение потребности в гемотрансфузиях у больных с солидными опухолями и анемией с 45,5 до 27,8 и 10 % соответственно через 3 и 6 мес применения эритропоэтина.

Обзор результатов клинического применения эритропоэтина у больных с множественными миеломами (207) и неходжкинскими лимфомами (364) также показал возможность нормализации ге-матокрита при использовании данного цитокина у 65 % больных с миеломой и 55 % больных с лимфомами. Отмечены хорошая переносимость эритропоэтина, а также отсутствие эффекта препарата в первые 2 нед применения даже при высоких его дозировках. Обычно содержание гемоглобина увеличивалось через 6—8 нед применения эритропоэтина.

Изучали влияние данного цитокина на предотвращение анемизации, вызываемой приемом цитостатиков. В нескольких ранних работах изучена эффективность назначения эритропоэтина пациентам с анемией и опухолевыми заболеваниями, получавших различные курсы миелосупрессивной химиотерапии. В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании назначение эритропоэтина в дозе 150 ЕД/кг 3 раза в неделю в течение 12 нед пациентам, получавшим циклы химиотерапии, способствовало значительному увеличению уровня гематокрита, энергии и способности переносить ежедневные нагрузки в сравнении с больными контрольной группы.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что в условиях контролируемых и мониторируемых клинических исследований, проводимых на базе крупных исследовательских институтов, назначение эритропоэтина пациентам с опухолевыми заболеваниями и получающим цитотоксическую химиотерапию, сопровождалось увеличением содержания гемоглобина и снижением потребности в заместительных гемотрансфузиях.

Влияние эритропоэтина на эти параметры изучено в широкой популяции больных, получавших противоопухолевую терапию в условиях обычной городской онкологической практики, когда большинство решений по конкретному пациенту лечащий врач принимает сам, а не руководствуется строгими правилами протокола. В одном из таких исследований применение препарата на протяжении 4 мес у 2342 больных сопровождалось выраженным повышением уровня энергии, активности и общего качества жизни по данным шкалы самооценки. Это улучшение было связано со степенью увеличения содержания гемоглобина и не зависело от эффективности противоопухолевого лечения.

Кроме того, лечение эритропоэтином сопровождалось весомым повышением содержания гемоглобина со значительным сокращением доли больных, нуждающихся в заместительных гемотрансфузиях (р<0,001 при сравнении исходной потребности с ее уровнем по окончании применения эритропоэтина). Переносимость эритропоэтина была хорошей.

У больных с немелкоклеточным раком легкого содержание гемоглобина (менее 110 г/л или более 127 г/л) в момент постановки диагноза является одним из наиболее важных факторов, определяющих прогноз в отношении общей выживаемости. В некоторых исследованиях показано, что вне зависимости от характера проводимой терапии у больных с опухолевой гипоксией реже достигается местный контроль и реже наступает общее излечение, чем в группе больных, имеющих ту же стадию неоплазии и ее размеры, но лучшую оксигенацию.

Изучали эффект эритропоэтина на частоту рецидивов у больных с опухолевыми заболеваниями малого таза, получавших радиотерапию. В исследовании 385 пациентов были разделены на две группы. В 1-й группе больные (190) получали эритропоэтин вместе с препаратами железа, а во 2-й группе (195 больных)—только препараты железа. Среднее содержание гемоглобина в крови больных 1-й группы составило 129 г/л, а 2-й — 106 г/л (р = 0,0001). Авторы отметили значительно меньшую частоту рецидивов опухоли у больных 1-й группы: 22 из 190, или 11,6 %, во 2-й группе 44 из 195, или 22,6 % (р = 0,007).

Исследователи не ставили главной задачей выявить влияние препарата на выживаемость и наблюдали недостаточное для такого заключения количество пациентов. Тем не менее результаты показали положительное влияние эритропоэтина на общую выживаемость. Если полученные данные соответствуют истине, несмотря на тот факт, что исследование не было спланировано по своему объему и структуре для того, чтобы показать различия в общей выживаемости, то остается не совсем понятным, какие конкретно факторы могут определять улучшение общей выживаемости в группе получавших эритропоэтин.

Теоретически использование данного препарата может определять эффект за счет более точного соблюдения схемы лечения больными с высокими показателями активности и энергии. Напротив, больные с низкими качеством гемоглобина и качеством жизни могут испытывать трудности при лечении цитостатиками в стандартных дозах в запланированное время. Кроме того, применение эритропоэтина может за счет повышения содержания гемоглобина снижать гипоксию опухоли и таким образом препятствовать увеличению ее злокачественности. Повышение оксигенации опухоли теоретически способно делать ее более чувствительной к цитотоксическим воздействиям. Возможно также сочетание этих гипотетических механизмов.

В настоящее время проводится специальное исследование влияния эритропоэтина на показатели выживаемости, чтобы подтвердить результаты более ранних работ. В этом исследовании, помимо увеличения количества больных, отдельно учитываются параметры, способные повлиять на анализируемые показатели: размер опухоли, интенсивность проводимой химиотерапии, степень вовлечения костного мозга в опухолевый процесс и наличие прогрессирования заболевания, которые не были учтены в предыдущих работах.

Рекомендации по назначению эритропоэтина онкологическим больным

Согласно рекомендациям ASCO, эритропоэтин необходимо назначать пациентам с анемией, вызванной цитостатической терапией, при снижении содержания гемоглобина до 100 г/л (в рекомендациях EORTC до ПО г/л) или менее. Введение эритропоэтина и/или проведение заместительных гемотрансфузий пациентам с менее выраженной анемией (Нb < 120 г/л) можно проводить по усмотрению врача при наличии сопутствующих заболеваний.

Рекомбинантный эритропоэтин в дозе 150 ЕД/кг вводят подкожно 3 раза в неделю как минимум в течение 4 нед. При отсутствии клинического эффекта (увеличение уровня гемоглобина более чем на 10 г/л) в последующие 4 нед рекомендовано вводить эритропоэтин в удвоенной дозе (300 МЕ/кг).

Альтернативным методом применения эритропоэтина является его введение 1 раз в неделю в дозе 30 000 ME (b-эритропоэтин) или 40 000 ME (а-эритропоэтин) с аналогичным удвоением дозы в случае отсутствия эффекта. Цель терапии — достижение содержания гемоглобина более 120 г/л, после чего дозу препарата либо снижают и титруют до величины, позволяющей поддерживать данный уровень, либо препарат отменяют и назначают вновь после снижения количества гемоглобина менее 100 г/л. Перед началом введения эритропоэтина и во время проведения терапии рекомендуется периодически определять уровень железа, трансферрина, ферритина и общей железосвязывающей способности сыворотки, что обусловлено снижением эффективности препарата при наличии дефицита железа в организме.

Русское название

Латинское название вещества Эпоэтин бета

Химическое название

бета-(1-165)-Эритропоэтин (генноинженерный); гликопротеин, состоящий из 165 аминокислот

Фармакологическая группа вещества Эпоэтин бета

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Фармакология

Увеличивает число эритроцитов и ретикулоцитов, содержание гемоглобина, активирует синтез гема. Нормализует сниженный гематокрит: его повышение начинается через 4 нед регулярного лечения.

Биодоступность при п/к введении — 23–42% дозы, Т1/2 — 12–28 ч, после в/в введения — 4–12 ч.

Применение вещества Эпоэтин бета

Анемии различного генеза (хроническая почечная недостаточность, недоношенность новорожденных, химиотерапия злокачественных новообразований), увеличение объема крови, предназначенной для аутотрансфузии.

Противопоказания

Гиперчувствительность, рефрактерная артериальная гипертония, нестабильная стенокардия, наличие в анамнезе инфаркта миокарда, инсульта или тромбоэмболии, беременность, кормление грудью.

Побочные действия вещества Эпоэтин бета

Гриппоподобная симптоматика (в начале лечения), повышение АД , гипертонический криз с явлениями энцефалопатии (головные боли, спутанность сознания, сенсорно-двигательные нарушения); повышение концентрации калия и фосфатов в сыворотке, тромбоцитопения, тромбоцитоз, аллергические реакции (сыпь, крапивница), реакции в месте инъекции.

Передозировка

Симптомы: гипертензия, эритроцитоз.

Лечение: профилактика избыточной гидратации, венесекция, антигипертензивная терапия (на фоне отмены эпоэтина).

Пути введения

Особые указания

С осторожностью следует назначать при артериальной гипертензии, нефросклерозе, хронической почечной недостаточности, эпилепсии, тромбоцитозе, злокачественных новообразованиях, серповидно-клеточной анемии и сосудистых заболеваниях. Необходим еженедельный контроль функции печени, обмена веществ, АД , крови (особенно тромбоциты, гематокрит, ферритин).

Анемия – одно из наиболее частых симптомов, сопровождающих развитие злокачественных опухолевых процессов. При онкологических заболеваниях анемия является независимым фактором неблагоприятного прогноза выживаемости больных [ 1, 2 ] .

Анемия присутствует у 40% больных немиелоидными злокачественными опухолями: легкая степень – в 30%, умеренная – в 9% и тяжелая – в 1% случаев. Общая частота анемии во время противоопухолевого лечения (химиотерапии или лучевой терапии) составляет 54% (легкая форма – 39%, умеренная – 14%, тяжелая – 1%). Частота ее выше у больных раком легкого (71%) или злокачественными опухолями женской репродуктивной системы (65%) и возрастает с увеличением количества курсов химиотерапии [3]

Причины развития анемии при злокачественных опухолях могут быть разными и связаны как с состоянием здоровья больного (гемоглобинопатии, талассемия, нарушение питания с дефицитом необходимых элементов, метаболические нарушения, болезнь почек), так и с самим опухолевым процессом (кровотечение, опухолевая инфильтрация костного мозга, гиперспленизм, анемия хронического заболевания) или противоопухолевым лечением (обширное облучение, гематологическая или почечная токсичность цитостатиков, индуцированный лекарственными препаратами гемолиз).

Степень тяжести анемии, являющейся следствием противоопухолевого лечения, определяется согласно основной шкале токсичности Национального института рака – CTCAEv3:

  • степень 0 – Hb в пределах нормы;
  • степень I – Hb ниже нижней границы нормы, но не ниже 10 г/дл;
  • степень II – Hb выше 8 г/дл, но ниже 10 г/дл;
  • степень III – Hb выше 6,5 г/дл, но ниже 8 г/дл;
  • степень IV – Hb ниже 6,5 г/дл.

Химиотерапия является одной из наиболее частых причин развития или усугубления анемии у онкологических больных. Анализ частоты гемотрансфузий у 2719 пациентов, проведенный в Великобритании, показал, что на фоне химиотерапии в 38% случаев наблюдалось падение концентрации Hb ниже 11 г/дл и в 33% потребовалась по крайней мере однократная гемотрансфузия.

В настоящее время для коррекции анемии в онкологии широкое распространение получили стимуляторы эритропоэза или непосредственно в переводе с английского языка (erythropoiesis-stimulating agents – ESAS) эритропоэзстимулирующие агенты (ЭСА), клиническая эффективность которых доказана в многочисленных клинических исследованиях. Известно, что при анемии у онкологических больных наблюдается абсолютное или относительное снижение продукции эндогенного эритропоэтина, дефицит которого может быть компенсирован путем введения экзогенных стимулятов эритропоэза: эпоэтина-а, эпоэтина-в, дарбэпоэтина-а.

Первый опыт успешного применения ЭСА у больных с терминальной стадией заболеваний почек, находящихся на гемодиализе, показал, что гемотрансфузии являются не единственным методом коррекции анемии и что анемия обратима. Этот факт послужил толчком для организации подобных исследований в онкологии для больных с анемией, индуцированной цитостатиками. Первое же рандомизированное исследование продемонстрировало эффективность рекомбинантного человеческого эритропоэтина в качестве корректора анемии у онкологических больных, получающих химиотерапию. [5]

Результаты 3 крупных открытых нерандомизированных исследований [6–8] подтвердили этот вывод: было показано, что применение ЭСА приводит к повышению уровня Hb, снижению потребности в гемотрансфузиях и улучшению качества жизни больных даже в случаях неэффективной химиотерапии. Одним из наиболее важных результатов этих исследований явилось установление оптимального уровня Hb (12 г/дл), при котором достигается максимальное улучшение качества жизни. Именно этот уровень Hb (12 г/дл) признан оптимальным всеми комитетами по выработке клинических рекомендаций и до настоящего времени является целевым при лечении ЭСА.

Однако в исследуемой популяции больных увеличение риска осложнений не сопровождалось увеличением смертности (относительный риск – HR 1,08; 95% доверительный интервал – 95% ДИ 0,99–1,18; 42 исследования, 8167 больных) [18]. Результаты ретроспективного анализа исследования об улучшении выживаемости больных, получавших эпоэтин-а.Это послужило основанием для организации проспективных исследований, которые пытались обосновать гипотезу улучшения выживаемости путем достижения в процессе лечения целевого уровня Hb, превышающего оптимальный, и расширения показаний для использования ЭСА, изучая их эффективность в качестве средства профилактики анемии, а также у онкологических больных, не получающих химиотерапию. Опубликованные результаты подобных клинических исследований [22–31] и метаанализа [32] свидетельствовали о негативном влиянии ЭСА на продолжительность жизни больных и/или на эффективность контроля роста опухоли.

Таблица 1. Рандомизированные, двойные слепые плацебо-контролируемые исследования по оценке эффективности дарбэпоэтина-a при анемии, индуцированной цитостатиками (n=2112)

Источники: http://meduniver.com/Medical/gematologia/lechenie_anemii_pri_opuxoliax.html, http://pda.rlsnet.ru/mnn_index_id_1953.htm, http://netoncology.ru/press/articles/complications/2055/

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *